[Химия ғажабы] Химия және медицина: химиялық қару, аспирин және зең

«Пән ғажабы неде» жобаның барлық мақалалары
«Химия ғажабы» циклдың басқа мақалалары
Материяның құрылыс материалдары: қарапайым бөлшектерден супрамолекулаларға дейін
Физхимияны не үшін оқу керек?
Бейорганикалық химия
Органикалық химия
Полимерлер
Өмір синтезі
Таза ауа

Жиырмасыншы ғасырдың ортасында жаңа деңгейге шарықтаған қоғамдық денсаулық сақтау жүйесінің дамуымен біз бұрын планетамыздағы барлық адамдардың мазасын қашырған ауру-сырқаулар туралы ұмыттық. Өзінің қысқа тарихының барысында адамзат көптеген індеттерді алқындырып, аурулардың түр-түрінің емін тапты, әйтсе де, алда SARS-Cov-\(2\)-нің де, АИТВ-ның да, онкологиялық аурулардың қыруар формаларының да дауасын іздеп табу мақсаты әлі де тұр. Қазіргі COVID-\(19\) жаһандық пандемиясының дәуірінде медицинаның одан әрі дамуының және емнің жаңа тәсілдерін әзірлеудің қаншалықты маңызды екендігін әркім жаңаша ұғынды. Көпшілік жақсы білетіндей, емдік істің маңызды тіректері, фармацевтика мен фармакологияның негізі химия ілімі болып табылады.

Фармацевтикалық өнеркәсіп — ең алдымен ауруларды алдын-алу, оларды жеңілдету мен емдеуге бағытталған дәрілік өнімдерді зерттеумен, әзірлеумен, жаппай өндірумен, нарықты зерделеумен және олардың үлестірілуімен байланысты өндіріс саласы.

Ауруларды емдеуде химия бізге қалай көмектесетіндігін білу үшін бірнеше қызықты дәрі-дәрмекті қарастырып, олардың фармацевтика саласында қалыптасуларының артында тұрған тарихтарына үңілетін боламыз.

Жаппай қырып-жою қаруынан бастап химиотерапияға дейін

Екінші дүниежүзілік соғыс барысында ядролық қару тарихта алғаш рет \(1945\) жылы Хиросима мен Нагасаки қалаларында адамдарға соққы жасағандығы бесенеден белгілі. Бірақ бұл ұрыс барысындағы жаппай қырып-жою қаруының ең алғашқы қолданысы емес. Бірінші дүниежүзілік соғыстың фронттарында қорғансыз жауынгерге зиян келтіріп, оны улай алатын тозаңдалатын газ ретінде келген химиялық қару қолданылған

Сол жылдары қолданылған кең таралған қосылыстардың бірі бис(\(2\)-хлорэтил)сульфан болды. Оны «иіскеп сезу» сәтсіздігіне ұшырағандар заттың күйдіргіш иісі қышаның иісіне ұқсас екіндігін айтқан, сол себептен де оны қыша газы деп атап кеткен.

Улағыш заттар туралы сөз қозғағанда, олардың уыттылығы неден екендігін түсіну маңызды. Ендеше қыша газы неліктен соншалықты қауіпті? Оның құрылымына қарайтын болсақ, келесіні байқаймыз:

1. Қыша газының құрылымында күкірт бар, ол өзінің ыдырамаған электрон жұбының арқасында жақсы нуклеофил болып табылады.
2. Сонымен қатар, анықтама бойынша жақсы кететін топ болып табылатын хлор атомы да алыс емес.

Мұндай көрініс бимолекулалық (бұл жағдайда бір молекула төңірегінде жүретін молекула болса да) нуклеофильді орынбасу (SN2)-нің жүруіне жағдай жасайды. Алайда пайда болатын үшмүшелі сақина тұрақты емес, және егер де оқиғалар желісінде басқа нуклеофил пайда болса, ол бис(2-хлорэтил)сульфан болған молекуладағы үшмүшелі циклға оңай шабуыл жасайды.

Нуклеофильдердің не екіндігі және химиялық реакциялардың қалай өтетіндігі туралы толығырақ біздің органикалық химияның ғажабы туралы мақаламызда оқуға болады.

Біздің ағзамызда қыша газымен әрекеттесе алатын қосылыстардың саны өте көп. Мысалы, ДНҚ-дағы азот атомдары сыртқы нуклеофил бола алады. Ал реакция барысында ДНҚ молекуласының құрылымы бұзылғаннан кейін жасушалық өлім орын алады. Бұл жағдайдағы реакция алкилдеу деп аталады, себебі, сыртқы нуклеофил көміртек атомымен, алкил-тобымен байланыс түзеді. Бұдан былай біз бис(\(2\)-хлорэтил)сульфанның және оның туындыларының жақсы алкилдеуші агенттер екендігін ескереміз.

Сол жылдардағы көп адамның өмірін қиып кеткен қорқыныштарға қарамастан, нақты сүйектерде анықталған қыша газымен улану механизмі ғалымдарға онкологиялық ауруларды емдеу үшін химиотерапияның жаңа әдісін шығаруға мүмкіндік берді. Бис(\(2\)-хлорэтил)сульфан қарапайым жасушаларды қалай жойса, солай ағза үшін обырлы жасушаларды да жоя алады. Сол мақсатпен онкологиялық аурулардың химиотерапиясы үшін препаратты бис(\(2\)-хлорэтил)сульфанның негізінде жаппай өндіру жүзеге асырылып жатыр.

Қыша газының өзі қатерлі ісікті емдеу үшін тым қауіпті болып шықты, себебі, ол қатерлі ісіктен тысқары жасушаларды зақымдайды. Сонда зерттеушілер оның активтілігін құрылымындағы өзгеріс арқылы аздап әлсіретуді шешті. Осылайша қыша газындағы күкірттің орнында азот атомының болуы жалғыз ерекшелігі болып табылатын құрылымы бойынша ұқсас мехлорэтаминді синтездеу шешілді. Мехлорэтаминмен алкилдеу механизмі жоғарыда суреттелген механизммен бірдей.

Мехлорэтаминнің зерттелуі қатерлі ісікті емдеудің жаңа кезеңнің білдірген: обырлы жасушаларды жергілікті жоюға қабілетті химиялық заттардың кезеңі, яғни, химиотерапияның дәуірі содан нық аяққа тұрған. Мехлорэтамин жоғары тиімділікті көрсеткенімен, оның сумен реакцияға түсу қабілетінің жоғары болуының әсерінен ол сәтті емес препарат болып шықты. Сондықтан метил тобының орнын карбоксил қалдығы бар арил тобы басты (төмендегі суретті қараңыз).

Таңдаудың осы топқа түсуін бензол сақинасының азоттағы ажырамаған электрон жұбының делоколизациясымен түсіндіруге болады, бұл бүкіл молекуланың судағы реактивтілігін төмендетеді. Алайда егер тек бензол сақинасын ғана енгізгенде одан шыққан зат суда аз еритін болатын еді, ал препарат ағзаға (көбінесе сулы ортаға) енгізілетін болғандықтан, жоғары ерігіштікті сақтап қалуы керек. Сол үшін де карбоксил тобы ұсынылды.

Электрондардың делоколизациясы — ажырамаған электрон жұбының sp²-гибридтелген көміртекпен пи-байланысын құруға қабілетті болу құбылысы. Басқаша айтқанда, делокализация — электрондардың түйіндес жүйедегі пи-байланыстардың (қос және үштік байланыстардың) бойымен еркін қозғала алуы. Электрондардың делоколизациясының арқасында молекула энергиясының төмендеуінен тұрақтырақ бола түседі. Делокализацияға қатысатын ажырамаған электрон жұбының реактивтілігі азырақ болады, себебі, бұл электрондар енді тек бір атомға ғана тиесілі емес.

Карбоксил тобының делокализацияға қатысуын болдырмау мақсатында препаратты дамыту үшін тағы бірнеше амалдар арқылы обыр жасушаларына қарсы жоғары тиімділікті көрсеткен хлорамбуцил пайда болды.

Осылайша көптеген сынақтар мен қателіктер әдісі арқылы бұрында адамдарды жою үшін пайдаланылған зат бүгінде миллиондаған өмірді сақтап қалуға үміт болып, адамдардың одақтастарының қатарын арттырды. Бастапқы молекуланың химиялық қасиеттерінің анализі арқылы жаппай қырып-жою қаруының емес, дәрілік препараттың тиімділігін арттыру үшін біз оның қандай бөліктерін өзгерту керек екендігін анықтадық.

Аспирин

Барлығымызға «ацетилсалицил қышқылы» сөз тіркесі белгілі, ал егер белгілі болмаса, онда саудадағы «аспирин» атауын білетіндігіңіз кәміл. Бала кезімізден бері біз «аспириннің екі таблеткасы» сөз тіркесін естіп, оны дене қызуы жоғары болғанда немесе бас ауырғанда қабылдаймыз, бірақ оның сиқырлы күші неде екендігін көп адам аңғара бермейді. Аспириннің әсерінің механизмі өткен ғасырдың соңында Суне Бергтрём мен Бенгт Самуэлсон швед ғалымдары мен Джон Вейн британ ғалымы сәйкес зерттеулер жасағанға дейін жұмбақ болып қала берді. Сол үшін олар \(1982\) жылы медицина мен физиология бойынша Нобель сыйлығымен марапатталды. Олар аспириннің простагландиндердің, яғни, қабыну процесі мен қызудың пайда болуына жауыпты заттардың синтезін бұғаттайтындығын анықтады.

Аспирин — салицил мен сірке қышқылдарының күрделі эфирінің кішкентай молекуласы. Бір жағынан алғанда, күрделі эфирдің түзілуіне екі қышқылдың қатысуы қисынсыз болып көрінуі мүмкін, бірақ шын мәнісінде, күрделі эфир байланысының түзілуіне салицил қышқылының жағынан карбоксил тобы емес, спирт тобы қатысады. Сондықтан үрейленбеңіз, химиядағы номенклатура әлі тірі! Бөгде нуклеофил күрделі эфирдің карбонил орталығына шабуыл жасағанда спирт қалдығы жақсы кететін топ болғандықтан, нуклеофил оның орнын баса алады.

Простагландиндердің синтезіне белсенді орталығында спирт тобы бар циклооксигеназа ферменті қатысады. Ферменттің белсенді орталығында қандай да бір өзгеріс орын алса, онда фермент одан әрі белсенді болмайды және қажетті реакцияны катализдеуге қабілеттілігі жойылады. Мұндай деактивация циклооксигеназа аспиринмен кездескенде орын алады, яғни, ферменттің спирт тобы нуклеофил қызметін атқарады және ацетилсалицил қышқылының молекуласына шабуыл жасайды. Нәтижесінде, ферменттің белсенді орталығында спирт тобының орнына простагландиндердің түзілуіне кедергі келтіретін күрделі эфир пайда болады. Аспирин ферментке ацил тобын «сыйлағандықтан», ол сол ферментті ацилдеді деп айтуға болады. Мұндай реакция ацилдеу деп аталады.

Аспирин байырғы замандардан бері белгілі болатын, өйткені, ол ежелден бері адамдарды емдеуге қолданған талдың қабығында кездесетін қосылыстардың туындысы болып табылады. Алайда тал шырынының қосылыстарының қоспасындағы белсенді зат анықталғаннан кейін де ацетилсалицил қышқылының жұмыс қағидасы \(1970\) жылдарға дейін белгісіз болып келді. Ацетилсалицил қышқылының әрекет механизмін зерттеу препараттың қауіпсіздігіне молекулалық деңгеде көз жеткізуге мүмкіндік берді.

Флеминг және оның бактериялары

Антибиотиктердің тарихы британ микробиологы Александр Флеминг \(1928\) жылы Петри табақшасына кездейсоқ түсіп кеткен Penicillium notatum зең саңырауқұлақшасы Staphylococcus бактерияларының колониясын жойғанын байқағаннан бастауын алды.

Екінші дүниежүзілік соғыстың барысында-ақ госпитальдарда пенициллин кеңінен қолданыла бастады. Антибиотиктер дәуірін бастаған пенициллинді ашып, тиімділігін дәлелдегені үшін Флеминг \(1945\) жылы физиология мен медицина бойынша Нобель сыйлығымен марапатталды. Сол кезден бері тағы көптеген пенициллин негізіндегі, бірақ тиімділігі бірнеше есе жоғары препараттар жасалды.

Пенициллин қалай жұмыс жасайды? Пенициллин өзінің туындылары секілді циклды амид болып табылатын бета-лактамды сақинадан тұрады (төмендегі суретті қараңыз). Амид тобы едәуір тұрақты болғанымен де, пенициллиндердің жағдайында ол тұрақсыз төртмүшелі сақинаның салдарынан гидролизге бейім келеді. Осылайша егер бактерияның өмірі үшін маңызды ферменттің белсенді орталығында реактивті спирт тобы болса, онда ол бета-лактамды сақинамен реакцияға түсіп, өзін-өзі жансыздандырады. Ондай фермент болып, мысалы, бактерияның жасушалық қабықшасының түзілуіне қатысатын транс-пептидаза болып табылады. Ал біз білетіндей, бактериялар жасушалық қабықшасыз ұзақ өмір сүрмейді

Фармакологияның келешегі

Біз айтқан дәрілік препараттардың барлығы төмен молекулалы қосылыстар классына қатысты. Алайда соңғы жылдары иммунотерапия саласынд, яғни, медицинадағы үлкен биомолекулалар мен тіпті, бүтін жасушалардың дизайнына негізделетін емдер саласында зерттеулер жиі-жиі жасалуда.

Иммунотерапевттік препараттардың көпшілігінің ішіндегі тамаша мысал — CAR T-жасушалары. Олар белгілі бір антигенге бағытталған, жасанды рецепторлары бар адамның иммундық жасушалары (Т-лимфоциттері) болып табылады.

Антиген — ағзамыз бөгде немесе қауіпті зат ретінде қарастыратын кез-келген зат.

Адам үшін қауіпті жасушалардың барлығын иммундық жүйе анықтай бермейді және нәтижесінде мұндай жасушалар ағзаға залалдарын тигізуді жалғастырады (обыр жасушаларын еске түсірейік). Осыған орай CAR-T жасушалары иммуногенді емес (иммундық жауапты тудыра алмайтын) зиянкес жасушамен күресуге бағытталған.

CAR-T-ді жасайтын зерттеушілер белгілі бір обыр жасушасының бетіндегі антигендерге өздері таңдау жасайды және тура сондай антиген ағзаның басқа жасушаларында болмайтындай етіп жасайды, әйтпесе, жаңа дәуірдің дәрісі бірінші дүниежүзілік соғыс кезіндегі қыша газына айналады. Кейін олар антигенге комплементарлы рецепторды құрып, оны Т-жасушаның сигнал тізбегіне енгізеді және биологиялық әдістермен жасушалардың колониясын өсіреді.

CAR-T терапия — онкологиялық ауруларды емдеудің көптеген мәселелерін шешуге қабілетті болашағы зор сала, ал химерлі рецепторларды жасап шығару идеясы онкологиядан мүлдем алыс салаларда да қолданыла алады, мысалы, аутоиммунды немесе иммун тапшылығы диагноздары жағдайында.

Егер CAR-T иммунотерпевттік амалдардың үлкен саласының кішкентай тармағы ғана болса, онда оның келешегі зор екендігін, ал бастысы тиімді ем тәсілдерінің алуан-түрлілігі қаншалықты таңғаларлықтай үлкен екендігін елестетіңізші.

Үлкен биомолекулалардың синтезіне қатысты зерттеулер күннен-күнге айналымға еніп жатқандығына қарамастан, ықтимал төмен молекулалы дәрі-дәрмектерді өндіруге арналған кеңістік әлі де кең. Жоғары молекулалы биологиялық препараттардың жағдайында да, жасанды иммундық бөлшектердің жасалуының барысында да басты әдіс ретінде іргетасы химия ғылымы болып саналатын және заманауи биохимияның ең маңызды құралы болып келетін гендік инженерия қала береді. Жасанды иммуноглобулиндерге негізделген иммунотерапияның басқа түрінде белсенді молекулаларды антиденелерге жалғау үшін қасиеттерін органикалық синтез анықтайтын үлкен полимерлерді жалғайтын кішкентай молекулалар болып есептелінетін линкерлер (ағыл. linker — «жалғаушы») қажет.

Биотехнология, медицина, иммунотерапия мен гендік инженерия — бұл салалардың барлығы жан-жақты химия заңдарына негізделген салалар, ал химияның рөлінің өзі медицинада азаймай, керісінше, басқа жаратылыстану ғылымдарымен одақтаса отырып, абсолютті жаңа деңгейге шықты. Химияны оқып, саулықта өмір сүріңіз!

Соңы ма?

Заманауи медицинаның пеницилинінен бастап, химерлі рецепторларға дейінгі қысқаша тарихы «Химия ғажабы» атты мақалалар циклын аяқтады. Алайда мұнымен химияның ғажаптары таусылмайды, олар тек басталуда. Органикалық синтездің ғажабы мен кванттық өмірдің құпиялары, бүкіл әлемнің қалыптасу тарихы мен материяның ішкі механизмдері — ғажайып химия әлемінің кішкентай ашыңқы есігі ғана. Біздің мақалаларымыз сіздегі жас химик-зерттеушінің кішкентай үлкен алауын жандырды және жаратылыстану ғылымдарының ұлан-байтақ әлеміне жол табуға көмектесті деп кәміл сенеміз.

«Beyond Curriculum» қоры «Пән ғажабы неде» циклы материалдарын «Караван знаний» жобасымен серіктестікте және «Шеврон» компаниясының қолдауымен жариялауда. «Караван знаний» – жетекші қазақстандық және халықаралық сарапшылардың қатысуымен орындалған алдыңғы қатарлы білім тәжірибелерін зерттеу мен талқылау бойынша бастама.

Аударған: Аяулым Төребекқызы

Редактор: Дильназ Жемісбек