Эффект Варбурга, или Как "едят" раковые клетки

Чем отличаются раковые клетки от обычных клеток?

На самом деле, невероятным множеством различий, а самое главное, повышенной скоростью размножения. В механизме деления обычных соматических клеток есть несколько контрольных моментов (checkpoints), когда клетки и их компоненты проходят "медосмотр" для дальнейшего развития. Клетки, которые не проходят отбор, либо работают над своими недостатками, либо ликвидируются, жертвуя собой для развития остальных. В раковых клетках же по большей степени не работает этот механизм апоптоза (процесс программируемой гибели клетки в случае нарушения каких-либо функций), что в итоге приводит к тому, что наряду с нормальными существуют неправильные клетки с лишней или, наоборот, недостающей генетической информацией, не способные остановить свой рост. Это никак не мешает раковым клеткам, а напротив развивает опухоль. То есть, цель раковых клеток – бесконечное размножение, чему бесконтрольное деление лишь способствует.

Как раковые клетки достигают своей цели?

Метаболизм раковых клеток, как правило, отличается от такового в "хороших" клетках организма. Изначально, считалось, что причиной возникновения раковых заболеваний является замена аэробного (с кислородом) дыхания на анаэробное (без кислорода). Такую гипотезу выдвинул немецкий биохимик Варбург еще 100 лет назад. В качестве основы данной теории служило наблюдение из экспериментов in vitro (клетки в пробирке): раковые клетки расщепляют глюкозу без участия кислорода и выделяют молочную кислоту (ту самую, которая вопреки широко распространенному мнению оказалась непричастна к боли при мышечной усталости). Такой процесс анаэробного гликолиза (расщепления молекулы сахара) протекает и в нормальных клетках в условиях физической нагрузки (когда нужно быстро получать энергию) – однако, он проигрывает по эффективности аэробному процессу, который еще включает окислительное фосфорилирование. Именно поэтому, "хорошие" клетки в основном используют аэробный путь.

Но почему раковые клетки используют менее эффективный анаэробный путь? Оказалось, что особенность раковых (и других быстрорастущих) клеток в том, что для них он не обязательно менее эффективен! В раковых клетках есть множество изменений в сигнальных путях, которые улучшают эффективность процесса анаэробного дыхания.  

Со временем, оказалось, что такие изменения – не причина рака, а лишь следствие. Причиной раковых заболеваний являются являются мутации в генах-супрессорах (подавителях) опухолей. Белки этих генов ответственны за предотвращение размножения раковых клеток с помощью их проверки на контрольных моментах, упомянутых ранее.

Несмотря на это, открытия Варбурга все еще представляют высокую важность для понимания природы рака. Так, например, у пациентов с высоким уровнем сахара в крови наблюдается повышенная вероятность развития злокачественных опухолей. Возможно, поэтому существуют различные народные методики лечения рака основанные на голодовке (но это не точно), которые, к слову, не имеют эффективности, ведь страдать в первую очередь будут “хорошие” соматические клетки. В настоящее время разрабатываются методики лечения раковых опухолей, которые основываются на их принудительной "голодовке" для того, чтобы остановить их размножение.

Неужели раковым клеткам совсем не нужен кислород?

Тем не менее, это не значит, что раковые клетки полностью отказываются от аэробного дыхания и его биохимических процессов, то есть использования кислорода в клеточном обмене. Они используют этот вид клеточного метаболизма для получения других составляющих клетки. Аэробное дыхание клеток характеризуется высокой эффективностью выделения энергии, в которой важную роль играет цепочка реакций, именуемыми циклом Кребса. В данном цикле присутствуют молекулы, которые являются отправными точками (см. схему) для синтеза строительных компонентов, таких как аминокислоты для белков, нуклеотиды для ДНК и РНК, жирных кислот для липидов. Словом, раковые клетки используют традиционные биохимические процессы немного нетрадиционным способом для того, чтобы создать больше нужных молекул и, в конечном итоге, достижения своей цели бесконечного размножения. И хоть доля энергии, полученная с помощью кислородного дыхания меньше чем в обычных клетках, раковые клетки отнюдь не отказываются от этого "лакомства".

О других преимуществах

За столетие исследований было выявлено не мало причин, помимо выше упомянутых, использования раковыми клетками такого типа дыхания. Во-первых, выделяя молочную кислоту в межклеточную среду, раковые клетки напрямую влияют на изменение окружающей среды. В связи с повышенной кислотностью, ситуация снаружи меняется в пользу того, что раковые клетки получают возможность более агрессивно проникать в ткани. Данная теория объясняет высокую способность опухоли к распространению на другие ткани организма. Во-вторых, аэробное дыхание занимает больше времени, в то время как анаэробное позволяет получать молекулы энергии АТФ в разы быстрее. Отсюда и еще одна гипотеза о том, что такое положение дел необходимо раковым клеткам для более быстрого производства энергии и размножения. Кроме того, использование эволюционной теории игр показало, что с помощью данной модели раковые клетки более успешно борются с остальными клетками организма за питательные вещества. Как следствие, потребляя большее количество глюкозы в крови, раковые клетки лишают лимфоцитов (противоопухолевые иммунные клетки) "еды". Так они в прямом смысле нокаутируют своих противников, которые теряют все шансы на победу в борьбе без энергии для иммунного ответа.

Интересно, что у людей страдающих ожирением раковые клетки используют жирные кислоты для достижения своих целей и даже сами производят глюкозу. Данная модель именуется обратным эффектом Варбурга, ведь в этом случае производится молекула глюкозы из молочной кислоты. Эта модель также позволяет раковым клеткам достичь своей конечной цели. Жирные кислоты энергетически даже более выгодны, а конкуренция за них гораздо меньше, чем за глюкозу, что несомненно является большим плюсом для раковых клеток. Помимо всего прочего, жирную кислоту легче превратить в нужные органические вещества через тот же самый цикл Кребса. В общем, так раковые клетки выбирают более предпочтительные молекулы для потребления, исходя из перспективы наиболее быстрого и эффективного размножения.

За 100 лет с момента своего открытия эффект Варбурга стал темой более 40000 исследований и продолжает интересовать ученых. Сам же Варбург был удостоен Нобелевской премии за открытие природы и механизма действия респираторного фермента в 1931 году. Все эти исследования приблизили нас к пониманию природы раковых клеток, а значит могут стать важным фактором для понимания лечения онкологических пациентов.