[Прелесть химии] Химия и медицина: химическое оружие, аспирин и плесень
![[Прелесть химии] Химия и медицина: химическое оружие, аспирин и плесень](/content/images/size/w2000/2021/03/simone-van-der-koelen-HtDQ9Z64Vpo-unsplash.jpg)
Все статьи из цикла "В чем прелесть предмета"
Другие статьи из цикла "В чем прелесть химии":
Строительные блоки материи
Зачем учить физхимию?
Неорганическая химия
Органическая химия
Полимеры
Синтез жизни
Чистый воздух
С развитием общественного здравоохранения, взлетевшего на новый уровень в середине двадцатого века, мы позабыли о болезнях и недугах, ранее тревоживших всех людей на планете. За свою недолгую историю человечество одолело множество эпидемий и нашло лечение от болезней разного рода и тяжести, хоть впереди еще остаются задачи по поиску спасения и от SARS-Cov-\(2\), и ВИЧ, и многочисленных форм онкологических заболеваний. Сейчас же, в эпоху глобальной пандемии COVID-19, каждый по-новому осознал насколько важны дальнейшее развитие медицины и разработка новых методов лечения. Как многие не понаслышке знают, основой одних из главных столпов лечебного дела – фармацевтики и фармакологии – является именно химическая наука.
Фармацевтическая промышленность — отрасль промышленности, связанная с исследованием, разработкой, массовым производством, изучением рынка и распределением лекарственных средств, преимущественно предназначенных для профилактики, облегчения и лечения болезней.
Чтобы понимать, как химия помогает нам в лечении заболеваний, давайте рассмотрим несколько интересных медикаментов и окунемся в историю, стоящую за их становлением на фармацевтическом поприще.
От оружия массового поражения до химиотерапии
Давно известно, что в ходе Второй Мировой Войны впервые в истории ядерное оружие ударило по человеку – городам Хиросима и Нагасаки в \(1945\) году. Но это далеко не первое применение оружия массового поражения во время боевых действий. На фронтах Первой Мировой использовалось так называемое химическое оружие – распыляемые газы, способные отравить и поразить незащищенного солдата.
Одним из распространенных соединений, применявшимся в те годы, был бис(2-хлорэтил)сульфан. Те, кому не посчастливилось его “унюхать”, говорили, что едкий запах вещества напоминает горчицу, из-за чего его и прозвали горчичным газом.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image.png)
Когда речь заходит об отравляющих веществах, важно понимать, чем именно вызвана их токсичность. Итак, почему же горчичный газ настолько опасен? Если мы посмотрим на его структуру, то заметим следующее:
\(1\). В структуре горчичного газа присутствует сера – неплохой нуклеофил благодаря своим неподелённым электронным парам.
\(2\). Также, недалеко расположен атом хлора, который по определению является хорошей уходящей группой.
Такая картина способствует протеканию реакции бимолекулярного (хоть в данном случае все и происходит в рамках одной молекулы) нуклеофильного замещения \(S_N2\). Однако образующееся трёхчленное кольцо нестабильно, и если на горизонте событий появится другой хороший нуклеофил, то он с легкостью атакует трехчленный цикл в некогда молекуле бис(2-хлорэтил)сульфана.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-6.png)
Более подробно о том, что такое нуклеофилы и как протекают химические реакции, можно прочитать в нашей статье о прелестях органической химии.
В нашем организме чрезвычайно много соединений, способных вступать в реакцию с горчичным газом. Например, внешним нуклеофилом могут служить атомы азота в ДНК. А после того, как в ходе реакции нарушается структура молекулы ДНК, наступает клеточная смерть. Реакция, протекающая в данном случае, называется алкилированием, потому что внешний нуклеофил образует связь с атомом углерода – алкильной группой. Отныне и далее, мы берем на заметку, что бис(2-хлорэтил)сульфан и многие его производные являются хорошими алкилирующими агентами.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-7.png)
Несмотря на ужасы тех лет, унесшие с собой много жизней, механизм отравления горчичным газом, установленный точно на костях, позволил ученым разработать новые методы химиотерапии для лечения онкологических заболеваний. Как бис(2-хлорэтил)сульфан уничтожает обычные клетки, так же он может уничтожать и опасные для организма клетки – раковые. С такой целью и начались разработки препарата для химиотерапии онкологических заболеваний на основе бис(2-хлорэтил)сульфана.
Сам горчичный газ оказался слишком опасным для лечения рака, так как поражал клетки далеко за пределами злокачественных опухолей. Тогда исследователи решили слегка ослабить его активность за счёт изменений в его структуре. Так было решено синтезировать похожий по строению мехлорэтамин, единственное отличие которого – атом азота вместо серы, присутствующей в горчичном газе. Механизм алкилирования мехлорэтамином абсолютно идентичен описанному выше.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-8.png)
Исследование мехлорэтамина ознаменовало новую веху в лечении рака – с него и началась эра химиотерапии – пора синтеза химических веществ, способных локально уничтожать раковые клетки. Хоть мехлорэтамин и показал высокую эффективность, он всё же оказался не самым удачным препаратом из-за высокой реакциоспосбоности с водой. Поэтому метильная группа была замещена на арильную с карбоксильным остатком (см. рисунок ниже).
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-10.png)
Выбор этой группы объяснялся бензольным кольцом, способствующим делокализации* неподеленной электронной пары на азоте, что снижает реактивность всей молекулы с водой. Однако, если бы было внедрено одно только бензольное кольцо, то полученное вещество было бы плохо растворимо в воде, а так как препарат необходимо вводить в организм (преимущественно водную среду), то высокую растворимость все же стоит сохранить. Для этого и была предложена карбоксильная группа.
*Делокализация электронов – явление, при котором неподеленная электронная пара способна образовывать пи-связь с \(sp^2\)-гибридизированным углеродом. Иначе говоря, делокалицаия – это свободное перемещение электронов вдоль пи-связей внутри сопряженной системы пи-связей (двойных и тройных связей). Благодаря делокализации электронов молекула становится стабильнее из-за понижения в энергии. А неподеленная электронная пара, участвующая в делокализации, становится менее реактивной, так как эти электроны больше не принадлежат только одному атому.
Путём еще нескольких махинаций по усовершенствованию препарата с целью предотвращения участия карбоксильной группы в делокализации электронов получился хлорамбуцил, показавший высокую эффективность против раковых опухолей.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-9.png)
Так, методом многочисленных проб и ошибок, вещество, служившее для уничтожения людей в прошлом, пополнило ряды союзников людей, став надеждой для спасения миллионов жизней в наши дни. С помощью анализа химических свойств в исходной молекуле мы установили, какие её части необходимо изменить, чтобы повысить эффективность уже лекарственного препарата, а не оружия массового поражения.
Аспирин
Всем нам знакомо словосочетание «ацетилсалициловая кислота», а если нет, то торговое название «аспирин» вы уж точно знаете. С ранних лет мы слышим фразу «две таблетки аспирина», принимаем его при высокой температуре или головной боли, но мало кто догадывается, в чем же скрывается его магическая сила. Механизм действия аспирина оставался загадкой вплоть до конца прошлого века, пока шведские ученые Суне Бергтрём и Бенгт Самуэльсон вместе с британским ученым Джоном Вейном не провели соответствующие исследования, за что и были награждены Нобелевской Премией по физиологии и медицине в \(1982\) году. Они установили, что аспирин блокирует синтез простагландинов – веществ, ответственных за стимуляцию воспалительного процесса и появление жара.
Аспирин – это маленькая молекула сложного эфира салициловой и уксусной кислот. С одной стороны, может показаться странным, что две кислоты участвуют в образовании сложного эфира, но на самом деле в образовании сложноэфирной связи со стороны салициловой кислоты участвует спиртовая группа, а не карбоксильная. Поэтому можете не паниковать, номенклатура в химии еще жива! При атаке некоторым сторонним нуклеофилом карбонильного центра сложного эфира, остаток спирта, являясь хорошей уходящей группой, может быть замещен этим самым нуклеофилом.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-12.png)
В синтезе простагландинов участвует фермент циклооксигеназа, в активном центре которого присутствует спиртовая группа. Если в активном центре фермента происходит какое-то изменение, то этот фермент больше не активен и не способен катализировать необходимую реакцию. Такая деактивация происходит, когда циклооксигеназа встречается с аспирином – спиртовая группа фермента служит нуклеофилом и атакует молекулу ацетилсалициловой кислоты. В результате в активном сайте фермента вместо спиртовой группы образуется сложный эфир, который и препятствует образованию простагландинов. Так как аспирин «подарил» ацильную группу ферменту, то можно сказать, что он ацилировал этот фермент. Такая реакция называется ацилированием.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-11.png)
Аспирин был известен с давних пор, так как является производным соединений, содержащихся в ивовой коре, которой испокон веков лечились люди. Однако даже после того, как было обнаружено активное вещество в смеси соединений ивового сока, принцип работы ацетилсалициловой кислоты оставался неизвестным вплоть до \(1970\)-х. Исследование механизма действия ацетилсалициловой кислоты дало нам возможность удостовериться в безопасности препарата на молекулярном уровне.
Флеминг и его бактерии
История антибиотиков берёт начало в далеком \(1928\) году, когда британский микробиолог Александр Флеминг обнаружил, что колонии бактерий Staphylococcus были уничтожены случайно попавшим в чашки Петри плесневым грибом Penicillium notatum. Флеминг предположил, что этот гриб синтезировал некоторое вещество, которое предотвращало рост бактерий. Позже это вещество было выделено, и по сей день мы знаем его как пенициллин.
Уже в ходе Второй Мировой Войны пенициллин широко использовался в госпиталях. За открытие и доказанную эффективность пенициллина, начавшего эру антибиотиков, Флеминг был награжден Нобелевской Премией по физиологии и медицине в \(1945\) году. С тех пор было создано еще много препаратов на основе пенициллина, но с повышенной в разы эффективностью.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-13.png)
Как же работает пенициллин? Пенициллин, как и его производные, содержит в себе бетта-лактамное кольцо, представляющее собой циклический амид (см. изображение ниже). И хоть амидная группа довольно стабильна, в случае пенициллинов она склонна к гидролизу из-за нестабильного четырехчленного кольца. Таким образом, если в активном центре жизненно важного для бактерии фермента находится реактивная спиртовая группа, то она будет вступать в реакцию с бетта-лактамным кольцом, деактивируя этим самым саму себя. Таким ферментом, например, является транс-пептидаза, которая участвует в образовании клеточной стенки бактерий. А как мы знаем, бактерии без клеточных стенок долго не живут!
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-14.png)
Будущее фармакологии
Все лекарственные препараты, о которых мы говорили, относятся к классу низкомолекулярных соединений. Однако в последние годы все чаще проводятся исследования в области иммунотерапии – сферы медицины, где лечение основывается на дизайне огромных биомолекул и даже целых клеток.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/image-3.png)
Замечательным примером из множества иммуннотерапевтических препаратов являются CAR T-клетки – иммунные клетки человека (Т-лимфоциты) с искусственным рецептором, направленным на определенный антиген.
Антиген – любое вещество, которое организм рассматривает как чужеродное или потенциально опасное.
Не все опасные для человека клетки могут быть обнаружены иммунной системой, в результате чего такие клетки продолжают наносить урон организму (вспомним раковые клетки). CAR-T клетки как раз направлены на борьбу с неимунногенными (не способными вызывать иммунный ответ) клетками-вредителями.
![](https://blog.bc-pf.org/content/images/2021/03/Acute_leukemia-ALL.jpg)
Исследователи, создающие CAR-T, сами подбирают антиген на поверхности определённых раковых клеток, и делают это таким образом, чтобы такой же антиген не был представлен на других клетках организма, иначе лекарство нового поколения превратится в горчичный газ эпохи первой мировой. Затем они конструируют комплементарный для антигена рецептор, внедряют его в сигнальный каскад Т-клетки, и уже биологическими методами воспроизводят колонии клеток.
CAR-T терапия – многообещающая отрасль, способная решить множество вопросов лечения онкологических заболеваний, а идея создания химерных рецепторов может быть применена далеко за пределами онкологии – в случаях аутоиммунных и иммунодефицитных диагнозов.
Представьте, как необыкновенно велико разнообразие перспективных, а главное эффективных методов лечения, если одно CAR-T – лишь маленькое ответвление огромной отрасли иммуннотерапевтических подходов.
Несмотря на то, что исследования, связанные с синтезом больших биомолекул, набирают обороты с каждым днем, пространство для производства потенциальных низкомолекулярных лекарственных средств по-прежнему огромно. Даже в случае с высокомолекулярными биологическими препаратами, в ходе дизайна искусственных иммунных частиц одним из главных методов остается генная инженерия – важнейший инструмент современной биохимии, чьим фундаментом является именно химическая наука. В другом виде иммунотерапии, основанном на искусственных иммуноглобулинах, для присоединения активных молекул к антителам необходимы линкеры (англ. linker – «соединяющий») – маленькие молекулы, соединяющие большие полимеры, чьи свойства определяются органическим синтезом.
Биотехнология, медицина, иммунотерапия и генная инженерия – все эти отрасли основаны на законах вездесущей химии, а сама роль химии в медицине не только не уменьшилась, а наоборот, в союзе с другими естественными науками вышла на совершенно новый уровень. Учите химию и будьте здоровы!
Конец?
Краткая истории современной медицины от пенициллина до химерных рецепторов завершила цикл «Прелесть химии». Однако на этом прелести химии не кончаются, а только начинаются. Чудеса органического синтеза и тайны квантового мира, история становления вселенной и внутренние механизмы материи – все это лишь маленькая приоткрытая дверь в мир удивительной химии. Мы верим, что наши статьи зажгли в вас маленькое большое пламя юного химика-исследователя и помогли найти свой путь в необъятный мир естественных наук.
Фонд «Beyond Curriculum» публикует цикл материалов «В чем прелесть предмета» в партнерстве с проектом «Караван знаний» при поддержке компании «Шеврон». Караван знаний – инициатива по исследованию и обсуждению передовых образовательных практик с участием ведущих казахстанских и международных экспертов.
Редактор статьи: Дарина Мухамеджанова