[Прелесть химии] Химия и медицина: химическое оружие, аспирин и плесень

[Прелесть химии] Химия и медицина: химическое оружие, аспирин и плесень
Все статьи из цикла "В чем прелесть предмета"
Другие статьи из цикла "В чем прелесть химии":
Строительные блоки материи
Зачем учить физхимию?
Неорганическая химия
Органическая химия
Полимеры
Синтез жизни
Чистый воздух

С развитием общественного здравоохранения, взлетевшего на новый уровень в середине двадцатого века, мы позабыли о болезнях и недугах, ранее тревоживших всех людей на планете. За свою недолгую историю человечество одолело множество эпидемий и нашло лечение от болезней разного рода и тяжести, хоть впереди еще остаются задачи по поиску спасения и от SARS-Cov-\(2\), и ВИЧ, и многочисленных форм онкологических заболеваний. Сейчас же, в эпоху глобальной пандемии COVID-19, каждый по-новому осознал насколько важны дальнейшее развитие медицины и разработка новых методов лечения. Как многие не понаслышке знают, основой одних из главных столпов лечебного дела – фармацевтики и фармакологии – является именно химическая наука.

Фармацевтическая промышленность — отрасль промышленности, связанная с исследованием, разработкой, массовым производством, изучением рынка и распределением лекарственных средств, преимущественно предназначенных для профилактики, облегчения и лечения болезней.

Чтобы понимать, как химия помогает нам в лечении заболеваний, давайте рассмотрим несколько интересных медикаментов и окунемся в историю, стоящую за их становлением на фармацевтическом поприще.

От оружия массового поражения до химиотерапии

Давно известно, что в ходе Второй Мировой Войны впервые в истории ядерное оружие ударило по человеку – городам Хиросима и Нагасаки в \(1945\) году. Но это далеко не первое применение оружия массового поражения во время боевых действий. На фронтах Первой Мировой использовалось так называемое химическое оружие – распыляемые газы, способные отравить и поразить незащищенного солдата.

Солдаты в противогазах на полях сражений

Одним из распространенных соединений, применявшимся в те годы, был бис(2-хлорэтил)сульфан. Те, кому не посчастливилось его “унюхать”, говорили, что едкий запах вещества напоминает горчицу, из-за чего его и прозвали горчичным газом.

Структура горчичного газа

Когда речь заходит об отравляющих веществах, важно понимать, чем именно вызвана их токсичность. Итак, почему же горчичный газ настолько опасен? Если мы посмотрим на его структуру, то заметим следующее:

\(1\). В структуре горчичного газа присутствует сера – неплохой нуклеофил благодаря своим неподелённым электронным парам.

\(2\). Также, недалеко расположен атом хлора, который по определению является хорошей уходящей группой.

Такая картина способствует протеканию реакции бимолекулярного (хоть в данном случае все и происходит в рамках одной молекулы) нуклеофильного замещения \(S_N2\). Однако образующееся трёхчленное кольцо нестабильно, и если на горизонте событий появится другой хороший нуклеофил, то он с легкостью атакует трехчленный цикл в некогда молекуле бис(2-хлорэтил)сульфана.

Более подробно о том, что такое нуклеофилы и как протекают химические реакции, можно прочитать в нашей статье о прелестях органической химии.

В нашем организме чрезвычайно много соединений, способных вступать в реакцию с горчичным газом. Например, внешним нуклеофилом могут служить атомы азота в ДНК. А после того, как в ходе реакции нарушается структура молекулы ДНК, наступает клеточная смерть. Реакция, протекающая в данном случае, называется алкилированием, потому что внешний нуклеофил образует связь с атомом углерода – алкильной группой. Отныне и далее, мы берем на заметку, что бис(2-хлорэтил)сульфан и многие его производные являются хорошими алкилирующими агентами.

Несмотря на ужасы тех лет, унесшие с собой много жизней, механизм отравления горчичным газом, установленный точно на костях, позволил ученым разработать новые методы химиотерапии для лечения онкологических заболеваний. Как бис(2-хлорэтил)сульфан уничтожает обычные клетки, так же он может уничтожать и опасные для организма клетки – раковые. С такой целью и начались разработки препарата для химиотерапии онкологических заболеваний на основе бис(2-хлорэтил)сульфана.

Сам горчичный газ оказался слишком опасным для лечения рака, так как поражал клетки далеко за пределами злокачественных опухолей. Тогда исследователи решили слегка ослабить его активность за счёт изменений в его структуре. Так было решено синтезировать похожий по строению мехлорэтамин, единственное отличие которого – атом азота вместо серы, присутствующей в горчичном газе. Механизм алкилирования мехлорэтамином абсолютно идентичен описанному выше.

Исследование мехлорэтамина ознаменовало новую веху в лечении рака – с него и началась эра химиотерапии – пора синтеза химических веществ, способных локально уничтожать раковые клетки. Хоть мехлорэтамин и показал высокую эффективность, он всё же оказался не самым удачным препаратом из-за высокой реакциоспосбоности с водой. Поэтому метильная группа была замещена на арильную с карбоксильным остатком (см. рисунок ниже).

Выбор этой группы объяснялся бензольным кольцом, способствующим делокализации* неподеленной электронной пары на азоте, что снижает реактивность всей молекулы с водой. Однако, если бы было внедрено одно только бензольное кольцо, то полученное вещество было бы плохо растворимо в воде, а так как препарат необходимо вводить в организм (преимущественно водную среду), то высокую растворимость все же стоит сохранить. Для этого и была предложена карбоксильная группа.

*Делокализация электронов – явление, при котором неподеленная электронная пара способна образовывать пи-связь с \(sp^2\)-гибридизированным углеродом. Иначе говоря, делокалицаия – это свободное перемещение электронов вдоль пи-связей внутри сопряженной системы пи-связей (двойных и тройных связей). Благодаря делокализации электронов молекула становится стабильнее из-за понижения в энергии. А неподеленная электронная пара, участвующая в делокализации, становится менее реактивной, так как эти электроны больше не принадлежат только одному атому.

Путём еще нескольких махинаций по усовершенствованию препарата с целью предотвращения участия карбоксильной группы в делокализации электронов получился хлорамбуцил, показавший высокую эффективность против раковых опухолей.

Так, методом многочисленных проб и ошибок, вещество, служившее для уничтожения людей в прошлом, пополнило ряды союзников людей, став надеждой для спасения миллионов жизней в наши дни. С помощью анализа химических свойств в исходной молекуле мы установили, какие её части необходимо изменить, чтобы повысить эффективность уже лекарственного препарата, а не оружия массового поражения.

Аспирин

Таблетки аспирина, покрытые оболочкой. Источник. CC BY-SA 4.0

Всем нам знакомо словосочетание «ацетилсалициловая кислота», а если нет, то торговое название «аспирин» вы уж точно знаете. С ранних лет мы слышим фразу «две таблетки аспирина», принимаем его при высокой температуре или головной боли, но мало кто догадывается, в чем же скрывается его магическая сила. Механизм действия аспирина оставался загадкой вплоть до конца прошлого века, пока шведские ученые Суне Бергтрём и Бенгт Самуэльсон вместе с британским ученым Джоном Вейном не провели соответствующие исследования, за что и были награждены Нобелевской Премией по физиологии и медицине в \(1982\) году. Они установили, что аспирин блокирует синтез простагландинов – веществ, ответственных за стимуляцию воспалительного процесса и появление жара.

Аспирин – это маленькая молекула сложного эфира салициловой и уксусной кислот. С одной стороны, может показаться странным, что две кислоты участвуют в образовании сложного эфира, но на самом деле в образовании сложноэфирной связи со стороны салициловой кислоты участвует спиртовая группа, а не карбоксильная. Поэтому можете не паниковать, номенклатура в химии еще жива! При атаке некоторым сторонним нуклеофилом карбонильного центра сложного эфира, остаток спирта, являясь хорошей уходящей группой, может быть замещен этим самым нуклеофилом.

В синтезе простагландинов участвует фермент циклооксигеназа, в активном центре которого присутствует спиртовая группа. Если в активном центре фермента происходит какое-то изменение, то этот фермент больше не активен и не способен катализировать необходимую реакцию. Такая деактивация происходит, когда циклооксигеназа встречается с аспирином – спиртовая группа фермента служит нуклеофилом и атакует молекулу ацетилсалициловой кислоты. В результате в активном сайте фермента вместо спиртовой группы образуется сложный эфир, который и препятствует образованию простагландинов. Так как аспирин «подарил» ацильную группу ферменту, то можно сказать, что он ацилировал этот фермент. Такая реакция называется ацилированием.

Аспирин был известен с давних пор, так как является производным соединений, содержащихся в ивовой коре, которой испокон веков лечились люди. Однако даже после того, как было обнаружено активное вещество в смеси соединений ивового сока, принцип работы ацетилсалициловой кислоты оставался неизвестным вплоть до \(1970\)-х. Исследование механизма действия ацетилсалициловой кислоты дало нам возможность удостовериться в безопасности препарата на молекулярном уровне.

Флеминг и его бактерии

История антибиотиков берёт начало в далеком \(1928\) году, когда британский микробиолог Александр Флеминг обнаружил, что колонии бактерий Staphylococcus были уничтожены случайно попавшим в чашки Петри плесневым грибом Penicillium notatum. Флеминг предположил, что этот гриб синтезировал некоторое вещество, которое предотвращало рост бактерий. Позже это вещество было выделено, и по сей день мы знаем его как пенициллин.

Колонии бактерий Penicillium notatum. Источник. CC BY-SA 3.0

Уже в ходе Второй Мировой Войны пенициллин широко использовался в госпиталях. За открытие и доказанную эффективность пенициллина, начавшего эру антибиотиков, Флеминг был награжден Нобелевской Премией по физиологии и медицине в \(1945\) году. С тех пор было создано еще много препаратов на основе пенициллина, но с повышенной в разы эффективностью.

Как же работает пенициллин? Пенициллин, как и его производные, содержит в себе бетта-лактамное кольцо, представляющее собой циклический амид (см. изображение ниже). И хоть амидная группа довольно стабильна, в случае пенициллинов она склонна к гидролизу из-за нестабильного четырехчленного кольца. Таким образом, если в активном центре жизненно важного для бактерии фермента находится реактивная спиртовая группа, то она будет вступать в реакцию с бетта-лактамным кольцом, деактивируя этим самым саму себя. Таким ферментом, например, является транс-пептидаза, которая участвует в образовании клеточной стенки бактерий. А как мы знаем, бактерии без клеточных стенок долго не живут!

Будущее фармакологии

Все лекарственные препараты, о которых мы говорили, относятся к классу низкомолекулярных соединений. Однако в последние годы все чаще проводятся исследования в области иммунотерапии – сферы медицины, где лечение основывается на дизайне огромных биомолекул и даже целых клеток.

Cнимок электронного микроскопа. Слева направо: эритроцит, тромбоцит и Т-лимфоцит.

Замечательным примером из множества иммуннотерапевтических препаратов являются CAR T-клетки – иммунные клетки человека (Т-лимфоциты) с искусственным рецептором, направленным на определенный антиген.

Антиген – любое вещество, которое организм рассматривает как чужеродное или потенциально опасное.

Не все опасные для человека клетки могут быть обнаружены иммунной системой, в результате чего такие клетки продолжают наносить урон организму (вспомним раковые клетки). CAR-T клетки как раз направлены на борьбу с неимунногенными (не способными вызывать иммунный ответ) клетками-вредителями.

Острый лимфобластный лейкоз. Его лечение возможно осуществить одним из первых зарегистрированных CAR-T препаратов – Tisagenlecleucel (торговая марка Kymriah) от компании Novartis. Источник. CC BY-SA 3.0

Исследователи, создающие CAR-T, сами подбирают антиген на поверхности определённых раковых клеток, и делают это таким образом, чтобы такой же антиген не был представлен на других клетках организма, иначе лекарство нового поколения превратится в горчичный газ эпохи первой мировой. Затем они конструируют комплементарный для антигена рецептор, внедряют его в сигнальный каскад Т-клетки, и уже биологическими методами воспроизводят колонии клеток.

CAR-T терапия – многообещающая отрасль, способная решить множество вопросов лечения онкологических заболеваний, а идея создания химерных рецепторов может быть применена далеко за пределами онкологии – в случаях аутоиммунных и иммунодефицитных диагнозов.

Представьте, как необыкновенно велико разнообразие перспективных, а главное эффективных методов лечения, если одно CAR-T ­– лишь маленькое ответвление огромной отрасли иммуннотерапевтических подходов.

Несмотря на то, что исследования, связанные с синтезом больших биомолекул, набирают обороты с каждым днем, пространство для производства потенциальных низкомолекулярных лекарственных средств по-прежнему огромно. Даже в случае с высокомолекулярными биологическими препаратами, в ходе дизайна искусственных иммунных частиц одним из главных методов остается генная инженерия – важнейший инструмент современной биохимии, чьим фундаментом является именно химическая наука. В другом виде иммунотерапии, основанном на искусственных иммуноглобулинах, для присоединения активных молекул к антителам необходимы линкеры (англ. linker – «соединяющий») – маленькие молекулы, соединяющие большие полимеры, чьи свойства определяются органическим синтезом.

Биотехнология, медицина, иммунотерапия и генная инженерия – все эти отрасли основаны на законах вездесущей химии, а сама роль химии в медицине не только не уменьшилась, а наоборот, в союзе с другими естественными науками вышла на совершенно новый уровень. Учите химию и будьте здоровы!

Конец?

Краткая истории современной медицины от пенициллина до химерных рецепторов завершила цикл «Прелесть химии». Однако на этом прелести химии не кончаются, а только начинаются. Чудеса органического синтеза и тайны квантового мира, история становления вселенной и внутренние механизмы материи – все это лишь маленькая приоткрытая дверь в мир удивительной химии. Мы верим, что наши статьи зажгли в вас маленькое большое пламя юного химика-исследователя и помогли найти свой путь в необъятный мир естественных наук.

Фонд «Beyond Curriculum» публикует цикл материалов «В чем прелесть предмета» в партнерстве с проектом «Караван знаний» при поддержке компании «Шеврон». Караван знаний – инициатива по исследованию и обсуждению передовых образовательных практик с участием ведущих казахстанских и международных экспертов.

Редактор статьи: Дарина Мухамеджанова